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日本発のバイオマーカー尿中L-FABPを活用した腎疾患管理

2018年02月15日

第64回日本臨床検査医学会学術総会
第29回世界病理臨床検査医学会連合会議（WASPaLM2017）ランチョンセミナー

腎疾患マーカーとして古くから尿中アルブミンや血清クレアチニンが用いられている。しかし顕著な尿中アルブミンが認められないまま腎機能が低下する慢性腎臓病（CKD）症例が少なくないことや、急性腎障害（AKI）において血清クレアチニンは病勢の後追いで上昇するためそれのみでは適切な治療介入の判断が困難というunmet needsが存在する。

これらの問題に対し、本邦発のバイオマーカーとして臨床応用された尿中L-FABPが近年注目されている。L-FABP開発の中心メンバーの一人である池森敦子先生より、その開発背景や臨床的有用性を講演いただいた。

演者：池森敦子先生（聖マリアンナ医科大学解剖学機能組織教授）

座長：柳田素子先生（京都大学大学院医学研究科腎臓内科学教授）

なぜ新たなバイオマーカーが必要か？

　ご存知のように透析患者数は年々増加し、最新の報告では約33万人とされ1）、その医療費は年間約1兆5,000億円に上り医療財政を圧迫している2）。この一事だけでも何らからのアクションが必要であることが理解できるが、それに加え2003年には米国心臓協会が「腎疾患は心疾患の危険因子である」とのステートメントを発表して以降3）、心腎連関が注目されるようになった。つまり、心疾患を抑制するためにも腎疾患を適切に治療することが求められているということだ。

　しかし残念ながら我々はいまだ腎機能を改善し得る薬剤を手にしていない。今できることは、可及的早期に腎疾患を見出し、腎保護的介入を進めることである。

尿中アルブミンでは腎機能低下をdetectできない

　腎のバイオマーカーとして現在、尿中アルブミンが広く使われている。例えば代表的な腎疾患の一つである糖尿病性腎症の診断や病期分類にも尿中アルブミンが用いられている4）。ところが近年、尿中アルブミンが出ていなくても腎機能低下が進行する症例が稀でないことが明らかになってきた5）。そのようなケースでは古典的な糸球体硬化や結節性病変よりも尿細管間質や血管の障害が主体であることが示されている6）。

　つまり尿中アルブミンだけでは腎機能低下を全例detectすることができない。これが、我々が新規バイオマーカーの開発を目指した背景である。

尿中L-FABPの特異性

　腎臓を解剖学的にみると、糸球体を含む腎小体以外のほとんどを尿細管間質が占めている。そして尿細管間質障害が糸球体病変よりも腎予後に関係することは古くから指摘されている7）。そこで我々は尿細管障害を反映するマーカーこそが重要であると考え、尿細管障害が生じるメカニズムに着目した。研究の結果、アルブミンに結合した脂肪酸が尿細管障害を惹起する主要なファクターであることを見出し、その脂肪酸の処理に関わる蛋白として、肝臓型脂肪酸結合蛋白「L-FABP（liver-type fatty acid-binding protein）」に行き当った。

　L-FABPはいくつか存在するFABPサブタイプのうち、初めに肝臓で発見されたため"肝臓型"と呼ばれているが、実際は近位尿細管により多く発現している。その機能は、ミトコンドリアや脂肪酸をβ酸化する細胞内小器官に輸送してATP産生に寄与したり、脂質をリガンドとする転写因子であるPPAR（peroxisome proliferator-activated receptor）を活性化することなどにより、細胞内の脂肪酸レベルの恒常性維持に関与すると考えられている8）。

　我々はマウス近位尿細管でのL-FABPの発現増加が腎保護的に作用することを認め、ヒトにおいても腎生検での尿細管間質障害の程度と尿中L-FABPが相関することを報告した9）。これらは尿中L-FABPが尿細管障害を反映する新規バイオマーカーであることを意味している。

尿中L-FABPは腎内微小循環も反映する

　では尿中L-FABPは他のマーカーと何が異なるのだろうか。

　図1は名古屋大からの報告で、腎移植時に腎内微小循環をモニターし、血流量と各種マーカーとの相関をみたものだ。NAG（N-acetyl-β-D-glucosaminidase）やα1MG（α1-microglobulin）、β2MG（β2-microglobulin）は腎血流量との相関はなく、L-FABPのみ相関が認められた。

図1 腎移植後の傍尿細管毛細血管の血流量と尿中バイオマーカー

〔J Am Soc Nephrol 18：2894-2902，2007〕

　移植はやや特殊な状況なため、より一般的な病態として腎臓の低酸素状態をもたらす貧血に着目し、2型糖尿病患者を対象に検討がされた。すると健常対照群に比し2型糖尿病では尿中L-FABPが高く、貧血が加わるとさらに高値となり、それぞれに有意差が認められた（図2）。また我々は非糖尿病腎疾患患者でもヘモグロビンが低いほど尿中L-FABPが高いという相関や10）、健常者においても加齢に伴う腎内血管抵抗係数の上昇とともにL-FABPが高値となるという相関を確認した11）。

図2 貧血と尿中L-FABP

〔Eur J Clin Invest 40：95-102，2010〕

　このようにL-FABPが腎内微小循環障害を反映する機序について、我々はL-FABPの発現を調整するプロモーター領域に低酸素で誘導される転写因子のHIF-1（hypoxia inducible factor-1）が結合する部分があることに着目している。尿細管の低酸素によってHIF-1が活性化され、L-FABPの発現が増え、尿中へ排泄されてくると考えている。

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