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太ると高血糖になるメカニズムを解明 インスリン抵抗性の原因が判明

 東北大学の研究グループが、太ると血糖値が高くなるメカニズムに、肥満した脂肪細胞の「小胞体ストレス」が関与していることを発見し、その分子メカニズムを解明したと発表した。
「小胞体ストレス」がインスリン抵抗性を引き起こす
 食生活の欧米化にともない、肥満をともなう糖尿病患者が増加しており、大きな社会問題となっている。肥満になるとインスリンの効きが悪くなる「インスリン抵抗性」が生じ血糖値が上昇する。「インスリン抵抗性」は糖尿病のみならず、メタボリックシンドロームの基盤病態としても重要だ。

 研究グループは今回、肥満した脂肪細胞では「CHOP」と呼ばれるタンパク質が増加することを発見。「CHOP」は、細胞内でタンパク質合成などが過剰な状況で起こる「小胞体ストレス」において劇的に増加するタンパク質だ。

 細胞小器官のひとつである小胞体は、さまざまなタンパク質の合成に関わっている。小胞体の中に役割を終えて不要になったタンパク質や、異常なタンパク質が蓄積すると、機能障害を起こす。これが「小胞体ストレス」だ。

 「小胞体ストレス」が「インスリン抵抗性」を引き起こす背景として、炎症を引き起こすマクロファージの作用がある。

 「インスリン抵抗性」は、肥満状態の脂肪組織に白血球の一種であるマクロファージが入り込み、炎症を起こすことによって引き起こされることが知られている。

 マクロファージは、炎症を強める性質をもつ「M1型」と炎症を抑える性質をもつ「M2型」とに大別され、肥満になると脂肪組織で「M1型」が増加し、肥満時の炎症やインスリン抵抗性の原因となる。

インスリン抵抗性が引き起こされる機序が明らかに
 研究グループは、「CHOP」の欠損したマウスでは、肥満により脂肪組織のマクロファージは増えるが、炎症を抑える「M2型」が多く、インスリン抵抗性や糖尿病になりにくいことを明らかにした。

 痩せた状態の脂肪細胞はマクロファージの炎症を抑える「M2型」に誘導する「サイトカイン」を分泌するが、肥満した脂肪細胞ではこの「サイトカイン」の産生・分泌が減少する。

 「サイトカイン」は、免疫システムの細胞から分泌されるタンパク質で、炎症に関係している。「CHOP」を欠損した脂肪細胞ではこの産生減少が起こりにくいことが明らかになった。

 このことから、肥満→脂肪細胞の小胞体ストレス→CHOPの増加→Th2サイトカインの減少→脂肪組織M1マクロファージの増加→慢性の脂肪組織炎症→インスリン抵抗性→糖尿病とつながる機序が明らかになった。
「小胞体ストレス」による「CHOP」を抑制
 これまでに研究グループは、血管細胞における「CHOP」の増加が動脈硬化につながること、膵β細胞での「小胞体ストレス」がインスリンの分泌を減らすことなどを確かめている。

 「小胞体ストレス」による「CHOP」を抑制すれば、インスリン抵抗性と分泌低下の両方を改善でき、メタボリックシンドロームと血管障害の両面から動脈硬化を抑えられる可能性がある。

 今回の研究で解明された分子機序は、糖尿病・メタボリックシンドロームおよび動脈硬化に対する統合的な治療標的になるものとして、今後の研究に期待が寄せられる。

 この研究は、東北大学大学院医学系研究科糖尿病代謝内科学分野の片桐秀樹教授、同大学学際科学フロンティア研究所の高俊弘助教、同大学大学院医学系研究科糖尿病代謝内科学分野の鈴木亨氏らの研究グループによるもの。研究成果は「Cell Reports」(電子版)に掲載された。

東北大学大学院医学系研究科 糖尿病代謝内科学分野 ER Stress Protein CHOP Mediates Insulin Resistance by Modulating Adipose Tissue Macrophage Polarity(Cell Reports 2017年2月21日)
[Terahata]

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