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DPP-4阻害薬の食後高脂血症改善を介した血管内皮保護作用

2013年04月15日

　DPP-4阻害薬のアログリプチンが、脂質代謝改善を介した経路で血管内皮保護的に作用する可能性を示す研究結果が、Cardiovasc Diabetol 誌の電子版に掲載された。岡山大学大学院医歯薬総合研究科循環器内科の野田陽子氏・三好亨氏らの論文。

　糖尿病や耐糖能障害、メタボリックシンドロームで動脈硬化が進展する一つの機序として、食後の一過性高脂血症の影響があると言われており、実際にＦＭＤ（Flow Mediated Dilation．血流依存性血管拡張反応）による検討などから、脂質摂取後に血管内皮機能が低下することが既に報告されている。一方、DPP-4阻害薬は糖代謝のみでなく脂質代謝も改善させることが知られており、食後の一過性高脂血症の改善を介して血管内皮保護作用をもたらす可能性がある。

　野田氏らは、DPP-4阻害薬であるアログリプチンが食後高脂血症に及ぼす影響、および、脂質代謝改善を介して食後の血管内皮機能低下が抑制されるかを、健常者を対象に検討した。

クロスオーバー法によりアログリプチンの効果を検討

　健常ボランティア10名（平均年齢35歳、男性８名）を、アログリプチン25mgを内服する群と内服しないコントロール群に２分し、１週間経過後にクッキーテスト（脂質28.5gを含むクッキーの摂取）を実施。ウォッシュアウト（１週間）後にクロスオーバーさせ、再度１週間後にクッキーテストを行った。

　血管内皮機能は、前腕駆血後５分後の上腕動脈の最大拡張径から安静時血管径を引いた値を安静時血管径で除した値「％ＦＭＤ」で評価。クッキー摂取前後にＦＭＤ検査を施行するとともに、採血により、血糖、血清脂質、インスリン、グルカゴン、GLP-1、アポＢ48、RLP-C（レムナント様リポ蛋白コレステロール）を測定した。

　１回目のクッキーテスト施行前において、アログリプチン群のGLP-1が5.2±0.7pmol/L、コントロール群3.2±0.8pmol/Lと有意差がみられたが（ｐ＝0.03）、その他、ＢＭＩや血圧、血糖、血清脂質、心拍数、および前記の検査値のいずれも有意な群間差はなかった。

血糖変動に差はないものの、ＦＭＤの最大低下度は有意に抑制される

　クッキー摂取後のＦＭＤ最大低下幅を比較すると、コントロール群の平均-4.5％に対しアログリプチン群では平均-2.5％と、ＦＭＤの低下が有意に抑制されていた（ｐ＝0.01）。

　その一方で、検討対象が健常者であるため血糖は両群とも大きな変動はみられず、ＡＵＣにも有意差はなかった。また、血糖の最大変動幅とＦＭＤの最大低下幅にも有意な相関がみられなかったことから、アログリブチンによるクッキー負荷後ＦＭＤ低下の抑制は、血糖上昇抑制とは別の経路によりもたらされている可能性が考えられた。

アポＢ48などの食後脂質代謝異常マーカーとＦＭＤの変動が有意に相関

ＦＭＤ最大変化量と
ＴＧ・アポＢ48最大変化量との関係

　続いて脂質関連指標の変化をみると、ＴＧはクッキー負荷２時間後および４時間後の値に有意差がみられ、アログリブチン群で上昇が抑制されていた。またＴＧのＡＵＣもアログリブチン群のほうが有意に少なかった。

　動脈硬化惹起性が極めて高いとされるRLP-CもＴＧと同様に、クッキー負荷２・４時間後で群間の有意差がみられ、ＡＵＣもアログリブチン群が有意に少なかった。また、外因性ＴＧの吸収マーカーとされるアポＢ48は、クッキー負荷後２時間値に有意な群間差がみられ、アログリブチン群のＡＵＣが有意に少なかった。

　加えて、ＴＧの最大変動幅はＦＭＤの最大低下幅と有意に相関し（ｒ＝0.45，ｐ＝0.04）、アポＢ48の最大変動幅もＦＭＤの最大低下幅と有意に相関していた（ｒ＝0.46，ｐ＝0.03）。

　なお、LDL-CやHDL-Cはほとんど変化しなかった。

GLP-1のＴＧ吸収抑制、酸化・炎症ストレスの軽減が内皮保護に関与する可能性

　今回の検討でクッキー摂取前から群間差がみられたGLP-1は、クッキー摂取後もアログリプチン群のほうが高値で推移し、ＡＵＣにも有意な群間差がみられた。

　これらの結果から同氏は、「GLP-1が腸管でのＴＧ吸収を抑制することで、食後高脂血症によって生じる炎症や酸化ストレスが軽減されて、血管内皮機能の低下が抑えられたのではないか」と考察している。DPP-4阻害薬が糖代謝改善に加えて脂質代謝改善を介する経路でも、動脈硬化進展を予防する可能性が示唆される。

Noda Y, Miyoshi T, Oe H, Ohno Y, Nakamura K, Toh N, Kohno K, Morita H, Kusano K, Ito H.

Cardiovasc Diabetol. 2013 Jan 9;12:8. doi: 10.1186/1475-2840-12-8

◇FMD関連情報（糖尿病ネットワーク）：

■上腕動脈IMT・FMDの同時計測で、冠動脈疾患リスクの層別化が可能

■DPP-4阻害薬の食後高脂血症改善を介した血管内皮保護作用

■禁煙により酸化ストレスが低下し、血管内皮機能が有意に改善

■糖尿病細小血管障害とFMD値が相関。短期加療による改善も評価可能

■血管内皮機能は体温日内変動と相関するが、糖尿病ではその関係が破綻

■心不全患者の心リハ。急性期のＡＤＬ改善にも血管内皮機能が関与

■糖尿病患者の冠疾患スクリーニングにＦＭＤが有用

■食事由来コレステロールよりはＴＧとアポB48が血管内皮機能に影響

■直接レニン阻害薬の多面的効果　透析患者での血管内皮機能を改善