「歯周病」が肥満・メタボ・サルコペニアを悪化させる　腸内フローラを変化させ骨格筋の代謝異常を引き起こす

　近年、歯周病はメタボ・肥満や2型糖尿病などの、さまざまな全身疾患を悪化させる原因になることが知られるようになった。歯周病は、糖代謝で重要な役割を果たす肝臓の脂肪化をうながす因子のひとつであることも明らかになっている。しかし、骨格筋などの糖代謝に関わる臓器との関連についてはよく分かっていない。

　骨格筋は、骨格を動かす筋肉で、一般に筋肉と呼ばれているものはこれを指す。体重の約40％を占めており、運動や姿勢保持だけでなく、全身の糖代謝調節でも重要な役割をになっている。

　歯周病が糖尿病の病態を悪化させる機序のひとつとして、「インスリン抵抗性」を引き起こすことが挙げられる。

　肥満や2型糖尿病の人の多くで、血糖値を下げるホルモンであるインスリンが効果的に作用しなくなるインスリン抵抗性がみられる。インスリンは、血液中の糖を細胞が取り込むときに使われ、細胞内に取り込まれた糖はエネルギー源となるが、インスリン抵抗性のためにこの流れが滞ると高血糖になりやすくなる。

　しかし、インスリン依存的に糖の取り込みや代謝を行う筋肉である骨格筋に注目した報告はなく、歯周病による糖尿病の病態の悪化で骨格筋との関連について、詳しくは分かっていなかった。 　そこで研究グループは、骨格筋組織の脂肪化に着目した。ヒトの臍部(へその部分)をCT(コンピュータ断層撮影法)で解析し、骨格筋の脂肪化を調べ、歯周病菌の「ウイルス血清抗体価」との関連を調査した。

　ウイルス血清抗体価は、体内で増殖したウイルスの量に応じた免疫反応であり、歯周病菌に感染して重症化すると、この抗体の量が増えると考えられている。

　その結果、歯周病菌である「Porphyromonas gingivalis(Pg)」の血清抗体価と、脂肪化マーカーとのあいだに有意な関連があることが明らかになった。

　そこで、この歯周病菌の感染による骨格筋の影響を調査するため、感染したマウスを用いて実験を行った。脂肪化への影響を調べたところ、この歯周病菌に感染することで、遅筋であるヒラメ筋で脂肪化が亢進することが分かった。また、感染することで、炎症関連の遺伝子が上昇することも分かった。

　次に、研究グループは糖の取り込みを評価するため、2−デオキシグルコース(2DG)を用いて、筋組織に取り込まれた糖を定量した。2DGはグルコースと同様に細胞内へ取り込まれるが、リン酸化された後に次の酵素反応へ進まないので、糖代謝阻害薬として使われる。 2DGを投与したところ、歯周病菌に感染したマウスでは、ヒラメ筋における糖の取り込みが阻害されていることが確認された。さらに、リン酸化も阻害されており、インスリンシグナルが低下していることが確認された。

　さらに、遺伝子を検査するために次世代シークエンサーを用いて、腸内細菌叢の細菌種などを調べたところ、歯周病菌によりツリチバクター(Tricibacter)と呼ばれる細菌が減少し、腸内細菌叢が変化していることが分かった。細菌同士の相関関係を示すネットワークも変化していた。

　今回の研究により、肥満やメタボリックシンドロームの患者では、骨格筋脂肪化マーカーや、歯周病菌の血清抗体価が変化していることが明らかになった。また、歯周病菌を投与したマウスでは、腸内細菌叢の変化をともない、骨格筋の炎症に関連する遺伝子群が上昇し、脂肪化が亢進し、インスリンシグナルの低下とともに糖の取り込みが阻害されていることも明らかになった。

　研究成果は、歯周病菌の感染が骨格筋の代謝異常を引き起こし、メタボリックシンドロームのリスクファクターとなっている可能性や、サルコペニアへとつながる可能性を示すものだ。サルコペニアは筋肉量の低下を主体とし、機能的低下をも含む概念ですが、動作の俊敏性が失われ転倒しやすくなる身体的問題に直結する。

　「今回の研究により、歯周病のさらなる危険性が注意喚起され、健康寿命の延伸へとつながることが期待されます」と、研究グループは述べている。

　研究は、東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科歯周病分野の片桐さやか講師、日本学術振興会の渡辺数基特別研究員、岩田隆紀教授と、佐賀大学医学部附属病院肝疾患センター高橋宏和特任教授の研究グループと、東京慈恵会医科大学総合医科学研究センター分子遺伝学研究部の廣田朝光講師、東京医科歯科大学教養部生物学教室の服部淳彦教授、同大医歯学総合研究科摂食嚥下リハビリテーション学分野の戸原玄教授、同大難治疾患研究所エピジェネティクス分野の松沢歩助教との共同研究グループによるもの。研究成果は、「The FASEB Journal」オンライン版に掲載された。

東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科歯周病学分野
Porphyromonas gingivalis impairs glucose uptake in skeletal muscle associated with altering gut microbiota (THE FASEB Journal 2020年11月16日)