エネルギーを燃焼する「褐色脂肪細胞」を活性化　脂肪が燃えやすい体に

　体にある脂肪細胞は大きく「白色脂肪細胞」と「褐色脂肪細胞」に分かれる。白色脂肪細胞はエネルギーをためこむ細胞だが、褐色脂肪細胞は逆にエネルギーを燃焼させる細胞だ。

　肥満症とそれに起因するメタボリックシンドロームや肥満を伴う2型糖尿病は、心血管疾患、腎疾患やがんのリスクを高める。

　BMI(体格指数)と褐色脂肪組織の活性が負に相関すること、また加齢に伴い褐色脂肪組織の活性が低下することも報告されている。

　褐色脂肪組織の数や働きを高めることが2型糖尿病や肥満症の新しい治療法につながると期待されている。 　脂肪を蓄積する白色脂肪細胞は、通常は熱産生をしないが、ベージュ化してベージュ脂肪細胞になると、褐色脂肪細胞のように熱産生を行うようになる。

　東京大学や東北大学の研究で、持続的な寒さによって生じる白色脂肪細胞のベージュ脂肪細胞への変化の過程にて生じるヒストンのもつ脱メチル化酵素のリン酸化が、エピゲノムの変化において、重要な役割を持っていることが分かった。

　すべてのゲノム遺伝情報のうち、実際に働く領域と働かない領域、すなわちRNAとして転写される領域と転写されない領域があり、これらは後天的にゲノムにほどこされる化学修飾によって決められている。この後天的なゲノムへの化学修飾を「エピゲノム」という。 　白色脂肪組織は、エネルギーを脂肪として貯めるが、熱を産生する能力をもたず、これに関与する遺伝子も発現していない。

　しかし、寒冷環境が長期に持続すると、白色脂肪組織でも、脂肪燃焼と熱産生に関わる遺伝子が誘導され、寒冷環境に体が耐えられるよう適応する。

　では寒冷の環境に長期間いると、どのようにして環境に適応した体質への変化が遺伝子に起こるのか？　研究グループは「エピゲノム」を通じて解明を試みた。 　遺伝子がエピゲノムによって通常は「休止中」となっている白色脂肪組織に着目し、慢性の寒冷刺激による脂肪組織のベージュ化過程におけるエピゲノム解析を行った。

　その結果、寒冷刺激を受けるとアドレナリン作用によってヒストン脱メチル化酵素「JMJD1A」がリン酸化されることが分かった。

　それが持続すると必要な機能を獲得した「JMJD1A」が、エピゲノム変化を介して「休止中」だった脂肪燃焼と熱産生に関わる遺伝子群を「活動中」にし、遺伝子を発現させて、ベージュ化を誘導することを突き止めた。

　寒さが続くと、褐色脂肪細胞が短時間で急激に脂肪燃焼や熱産生に関わる遺伝子の発現を増加させ、熱産生の容量を最大限に増大させる仕組みが、遺伝子レベルではじめて解明された。 　エピゲノムは、ゲノムの遺伝情報のうち、実際に働く領域(活動中)と働かない領域(休止中)を決め、細胞の「記憶」として機能する。

　褐色脂肪細胞では、脂肪燃焼や熱産生に関わる遺伝子はエピゲノムの働きによって、DNAとタンパク質の複合体に「活動中」の状態になる。ベージュ脂肪細胞になると、熱産生のために糖や脂肪を活発に消費するようになる。

　白色脂肪組織のベージュ化が抑制されているマウスは、高栄養の食事を与えると、インスリンの働きが悪く、高インスリン血症になることも確認した。

　この研究の結果は、インスリンの働きが悪くなる2型糖尿病の治療法に応用できると考えられる。

　現存する肥満症の薬物治療などはすべて「エネルギー摂取の抑制」という考え方にもとづく治療法だ。今回の研究成果は、JMJD1Aを介して褐色脂肪組織を活性化することで、「エネルギー摂取の抑制」ではなく「エネルギー消費の促進」を引き出すというもの。

　「JMJD1Aのリン酸化を標的とした脂肪組織のベージュ化するメカニズムが解明できれば、2型糖尿病、肥満症、メタボリックシンドロームの予防・治療の新たな方法となる」と、研究グループは述べている。 東京大学先端科学技術研究センター
東北大学大学院医学系研究科
群馬大学生体調節研究所
Histone demethylase JMJD1A coordinates acute and chronic adaptation to cold stress via thermogenic phospho-switch(Nature Communications 2018年4月19日)