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日常診療におけるバイオマーカーとしての尿中L-FABPの有用性と可能性

2017年07月26日

L-FABPの測定法と保険適用

　L-FABPの測定法と保険適用についてまとめておく。2010年に製造販売承認された時点での測定法はELISA法で、現在もそのキットは販売されている。その後、ラテックス免疫比濁法が開発された。これは生化学の汎用自動分析装置を用いて短時間で測定でき、またクレアチニン補正値も同時に得られるという特徴があり、日常臨床において使いやすい（表1）。

表1 ラテックス免疫比濁法によるL-FABPの特徴等

測定原理	ラテックス免疫比濁法
適用検体種	随時尿および蓄尿　※酸性及びトルエン蓄尿は不可
測定範囲	1.5～200ng/mL（7180形日立自動分析装置による）
測定時間	約10分
特徴	院内の検査室で簡便に測定できる。診察前に尿中クレアチニンと同時に結果が出せる

〔積水メディカル株式会社資料〕

　また最近、イムノクロマト法によるPOCキットも登場した。定性的な検査ではあるが尿試験紙のような要領で測定できるという簡便性から、ベッドサイドや訪問診療などでの使用が期待される。このほか、化学発光酵素免疫測定法という測定法も出てきている。

　重要なことは、これら測定法の開発に全て同じ標準物質を用いていて、どの試薬で測定しても同じ値が出るということだ。測定が標準化されているということである。これは臨床検査として当たり前のことではあるが、意外にも標準化が遅れている検査項目がある中で、L-FABPの信頼性は保証されていると言える。

L-FABPはAKIとCKDに保険適用

　保険については原則として3カ月に1回算定でき、医学的必要性からそれ以上算定する場合は明細書の摘要欄に理由を記載することとされている。AKIとCKDの両方に適応があるが、前者においてL-FABPとNGALの両者を用いた場合、主たるもののみを算定できる（表2）。L-FABPをAKIに用いる場合はNGALに準じて、診断時に1回、その後は3回までが保険適用になる。

表2　L-FABPとNGALの保険適用条件

	D001 尿中特殊物質定性定量検査
	L-FABP（尿）［全測定法に共通］	NGAL（尿）
点数	実施料：210点　判断料：34点（尿・糞便）
留意事項	原則として3カ月に1回に限り算定する。	AKIの診断時又はその治療中に、CLIA法により測定した場合に算定できる。診断時においては1回、その後はAKIに対する一連の治療につき3回を限定として算出する。
	医学的な必要性からそれ以上算定する場合においては、その詳細な理由を診療報酬証明書の摘要欄に記載する。
	両検査を併せて実施した場合には、主たるもののみ算定する。
対象疾患	CKD, AKI	AKI
保健収載	2011年8月1日	2017年2月1日

CKDバイオマーカーとしてのL-FABP

　次にCKDとの関連に話を進める。図4は聖マリアンナ医科大学在職中の横断研究で、糖尿病患者の腎症病期の進行とともにL-FABPの排泄が増加することを示しているが、正常アルブミン尿期でも既にL-FABPは健常対照群に比し有意に上昇していることがわかる。また、糖尿病性腎症患者104名を4年間追跡し腎症進展予測因子をROC解析で検討したところ、L-FABPのAUCは尿アルブミンと同等であり9）、かつ両者の併用により予測能がさらに向上することがわかった。

図4 糖尿病性腎症のステージ別にみた尿中L-FABP

〔Diabetes Care 34:691-696, 2011〕

　CKDは末期腎不全とともにCVDイベントの危険因子であることが知られている。しかし実際にどの患者にCVDイベントが起きるのか、何を指標に介入すればイベントを抑制できるのかが明確でなく、新たなバイオマーカーの確立が期待されている。

　図5は滋賀医大からの報告で、618名の糖尿病患者をL-FABP値で三分位に分け、末期腎不全に心血管イベントを加えた複合エンドポイントとし、12年間追跡した結果だ。L-FABPが腎症進展だけでなくCVDイベントリスクとも有意に関連することがわかる。さらにこの検討では、尿アルブミンが正常レベルであってもL-FABP高値群ではイベントリスクが有意に高いことが示されている（表3）。

図5 L-FABP別にみた心腎イベント発生率の推移

〔Diabetes Care 36：1248-1253，2013〕

表３正常または微量アルブミン尿期におけるL-FABPと心腎イベントの関連

	L-FABP
	第一分位（≦5.0μg/gCr）	第二分位（5.0-9.5μg/gCr）	第三分位（＞9.5μg/gCr）
イベント発生率（1,000人年）＊1
正常アルブミン尿	7.8	10.9	21.7
微量アルブミン尿	17.8	25.7	31.0
調整ハザード比（95%信頼区間）＊2
正常アルブミン尿	1（reference）	1.49（0.72-3.09）	2.26（1.15-4.45）
微量アルブミン尿	1.72（0.68-4.38）	2.70（1.26-5.81）	2.18（1.08-4.40）

＊１：末期腎不全、急性心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳出血、末梢動脈疾患の複合エンドポイント
＊２：年齢、性、BMI、HbA1c、TC、logTG、logHDL-C、高血圧、RAS阻害薬の使用、収縮期血圧、拡張期血圧、CVDの既往、eGFRで調整

〔Diabetes Care 36：1248-1253，2013〕

　以上の成績は2型糖尿病患者での検討であるが、1型糖尿病においても同じようにL-FABPの高値が腎症進展の予測因子であることや10）、アルブミン排泄とは独立してL-FABP高値が死亡のリスクとなること11）が報告されている。

腎硬化症も含めた検討でもL-FABPはCVD・透析導入・死亡と関連

　糖尿病性腎症だけでなく、透析導入原因疾患として経年的に増加している腎硬化症についても、L-FABPの有用性が示されている。例えば、厚労省の多施設共同研究で既に採取されていた尿検体244件を用いた後ろ向きの検討を行った。脳卒中、心筋梗塞、手術が必要な閉塞性動脈硬化症、透析導入、死亡を複合エンドポイントとし、各種バイオマーカーの感度・特異度を解析した。それによるとL-FABPのAUCは3種のマーカーの中で最も大きかった（図6）。