魚のEPA・DHAが「トランス脂肪酸」の毒性を打ち消す　「天然型」は毒性が少ない　動脈硬化や心筋梗塞を予防

魚のEPAやDHAがトランス脂肪酸の毒性を強力に軽減

　トランス脂肪酸には、主に工業的な食品の製造過程で産生され、特定の加工食品中に多く含まれる「人工型」と、主に牛などの畜産動物内で産生され、乳製品や牛肉などに多く含まれる「天然型」の2つに分類される。

　これまで、トランス脂肪酸の摂取については、動脈硬化や心筋梗塞などの循環器系疾患や神経変性疾患などとの疫学的な関連が示されている。

　トランス脂肪酸は、日本では減少傾向がみられるものの、マーガリン・ファットスプレッド・ショートニングなどに含まれる。ファストフード・スナック菓子・カップラーメン・脂肪の多い肉類などに比較的多く含まれるとみられている。

　東北大学は、食品に含まれる代表的な5種類のトランス脂肪酸の毒性を比較した結果、人工型が制御・プログラムされた細胞死(アポトーシス)を強く促す一方、天然型にはそのような作用がないことを明らかにした。

　さらに、この毒性作用は、サンマやイワシなどの青魚に含まれる、EPA(エイコサペンタエン酸)やDHA(ドコサヘキサエン酸)などの不飽和脂肪酸の摂取によって、効果的に軽減・抑制できることも判明。

　研究成果は、トランス脂肪酸に関連する疾患の画期的な予防・治療戦略の開発につながることが期待されるとしている。

　研究は、東北大学大学院薬学研究科の平田祐介助教、柏原直樹氏、佐藤恵美子准教授、松沢厚教授らの研究グループによるもの。研究成果は、「Scientific Reports」に掲載された。

トランス脂肪酸の摂取にともなう疾患のリスクを予防・軽減

　これまで人工型のトランス脂肪酸は、循環器系疾患や、神経変性疾患などの疾患の危険因子となることが示されている。そのため、欧米諸国では食品中含有量の制限などの規制も導入されている。

　「トランス脂肪酸は、日本人の摂取量が欧米諸国と比較して少ないことや、循環器系疾患を除いた他の疾患とは明確な因果関係が不明であることから、日本では、食品中含有量や摂取量の規制は行われていませんでした。そのため、人工型と天然型のトランス脂肪酸の食品中含有量を区別せず、ひとまとめにして測定・把握してきた実情があります」と、研究グループでは述べている。

　「今回の研究成果より、人工型のみが毒性を有し、天然型が毒性をもたないことが示唆されたことから、人工型トランス脂肪酸の食品中含有量や摂取量について引き続き注視していく必要があります。一方、乳製品や牛肉に含まれる天然型のトランス脂肪酸については、過度に注意する必要はないものと考えられます」としている。

　「今後は、各種脂肪酸の実際の摂取量や体内の存在量にもとづく有害影響の有無、各種脂肪酸の実際の関連病態への影響、主要な5種類以外のトランス脂肪酸種の毒性の有無などについて、調査を継続する必要があります」。

　また、EPAやDHAなどの高度不飽和脂肪酸が、トランス脂肪酸の毒性を強力に軽減できたことから、ふだんからこれらの高度不飽和脂肪酸を摂取することで、トランス脂肪酸摂取にともなう関連疾患の発症リスクを軽減できることが想定される。

　「細胞外ATP以外のストレス条件下でも、人工型トランス脂肪酸がアポトーシスを促すという毒性作用を見出しており、今後の研究により、これらの他の毒性作用についても、高度不飽和脂肪酸が軽減可能か否か明らかになることで、トランス脂肪酸摂取にともなう疾患リスクの予防・軽減策の提案につながることが期待されます」と、研究グループでは述べている。

人工型のトランス脂肪酸のみが細胞死を促進

　トランス脂肪酸は、「トランス型の炭素−炭素間二重結合」をひとつ以上含む脂肪酸の総称。うち主に油脂加工にともなう食品製造過程で副産物として産生され、マーガリンやショートニングなどの加工食品に多く含まれる、エライジン酸などのトランス脂肪酸を人工型トランス脂肪酸と呼ぶ。

　一方、ウシなどの動物の胃のなかの微生物によって主に産生され、乳製品や牛肉などに多く含まれるトランスバクセン酸などの天然型トランス脂肪酸については、そうした疾患との疫学的関連性は低いものの、実際の毒性の有無についてはよく分かっていなかった。また、トランス脂肪酸の毒性を効果的に軽減・抑制するための薬剤やアプローチ明らかにされていなかった。

　マクロファージやミクログリアなどの細胞では、組織損傷などの要因で細胞外に漏出したATP(細胞外ATP)にさらされると、ATPが細胞膜上のP2X7受容体にリガンドとして結合し、その下流でストレス応答性MAPキナーゼ経路であるASK1-p38経路が活性化され、最終的にアポトーシスが起きることが知られている。これらの細胞のアポトーシスは、動脈硬化症や神経変性疾患の発症・増悪につながる。

　また、松沢教授らによる先行研究の成果より、エライジン酸などのトランス脂肪酸は、細胞外ATP刺激によるASK1活性化を増強し、アポトーシスを強力に促すことが明らかになっている。

　研究グループは今回、これまでに明らかにしてきたトランス脂肪酸の毒性発現機構をもとに、食品中に含まれる5種類の主要なトランス脂肪酸(人工型：エライジン酸、リノエライジン酸、天然型：トランスバクセン酸、ルーメン酸、パルミトエライジン酸)について、毒性の有無や程度を評価した。

　マウスのマクロファージ様細胞株RAW264.7やミクログリア細胞株BV2に、各種脂肪酸を前処置して予め細胞内に取り込ませたうえで、細胞外ATPを処置した際の細胞生存率を評価。

　その結果、人工型2種類のいずれも、処置時間依存的に細胞生存率が顕著に低下した。一方、天然型3種類のいずれも、細胞生存率に有意な影響は認められなかった。

　このとき、人工型の存在下では、ASK1-p38経路の活性化が増強していた一方で、天然型では同様の増強は認められなかった。

　これらの結果から、トランス脂肪酸のなかでも人工型のみが、細胞外ATP刺激によるASK1-p38経路の活性化を増強し、アポトーシスを促すことが明らかになった。

魚のEPAやDHAを摂取してトランス脂肪酸による健康への悪影響を軽減

　同研究グループはさらに、EPAやDHAなどの高度不飽和脂肪酸の存在下では、エライジン酸によるアポトーシス促進作用が大きく抑制されることを発見した。

　詳細な解析から、これらの高度不飽和脂肪酸は、ASK1をターゲットとしており、エライジン酸によるASK1活性化の増強を強力に抑制することを明らかにした。

　数µM程度の低濃度のDHAでも、強力な毒性軽減作用が認められたことから、これらの高度不飽和脂肪酸の摂取によって、エライジン酸などの人工型トランス脂肪酸による毒性を軽減できることが示唆された。

東北大学大学院薬学研究科・薬学部
A comprehensive toxicological analysis of trans-fatty acids (TFAs) reveals a pro-apoptotic action specific to industrial TFAs counteracted by polyunsaturated FAs (Scientific Reports 2023年4月11日)